遠隔測定温度センシングによってモニタリングされる腫瘍の治療反応、免疫療法と化学療法の前臨床研究

Scientific Reports volume 13、記事番号: 7727 (2023) この記事を引用

342 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

体内および腫瘍内の温度は、生理学的および病理学的状態を反映します。 信頼性が高く、非接触でシンプルな測定システムは、病気の進行と治療反応の長期モニタリングに使用できます。 この研究では、小動物の成長腫瘍に埋め込まれた小型のバッテリー不要の無線チップを使用して、基礎温度と腫瘍温度の両方の動態を捕捉しました。 3 つの前臨床モデル:黒色腫 (B16)、乳がん (4T1)、および結腸がん (MC-38) が、それぞれ養子 T 細胞移植、AC-T 化学療法、および抗 PD-1 免疫療法で治療されました。 各モデルは、腫瘍の特性に依存し、投与された治療の影響を受ける、特有の温度履歴パターンを示します。 特定の特徴は、陽性の治療反応と関連しており、例えば、適応性 T 細胞導入後の体温および腫瘍温度の一時的な低下、化学療法後の腫瘍温度の上昇、抗 PD-1 療法後の体温の着実な低下などがあります。 費用対効果の高い遠隔測定センシングによって生体内での熱活動を追跡すると、複雑な画像処理や臨床検査を必要とせずに、患者に早期の治療評価を提供できる可能性があります。 永久インプラントによる腫瘍微小環境のマルチパラメータ オンデマンド モニタリングとその医療情報システムへの統合により、がん管理がさらに進歩し、患者の負担が軽減される可能性があります。

体内の温度変化は、何世紀にもわたって多くの病気の指標として認識されてきました1。 癌性腫瘍の場合、血液灌流と代謝熱生成の変化により、腫瘍内と体内の両方で局所的な温度変動が一般的です。 がん治療は組織内のエネルギーバランスダイナミクスに変化を引き起こす可能性があり、その結果、温度を追跡することで治療反応を監視できます2。

私たちは、腫瘍の温度変化が、サイズの変化がさまざまな画像技術によって追跡される前に、免疫療法などの治療反応の早期予測因子となる可能性があると仮説を立てています。 しかし、利用可能な温度測定技術は幅広く存在するにもかかわらず、温度測定によって腫瘍治療反応を確実にモニタリングすることは一般的ではありません。 進行および治療を通じて腫瘍の温度をモニタリングするアプローチは効果的ではありません。

生理的温度は、接触ベースまたは非接触のいずれかの方法で測定されます。 接触ベースのアプローチ（従来の温度計、サーミスター、熱電対など）は侵襲的であるか、表面しか測定できません3。 乳がんのスクリーニングで使用されるサーモグラフィーなどの非接触アプローチでは、皮膚温度のみを測定できますが、腫瘍の内部領域を確実に測定することはできません。 MR 体温測定 4 や光音響体温測定 5 などの他の画像ベースのアプローチは、高価すぎるか操作が複雑すぎるため、数日から数週間にわたる深部体温のモニタリングには適していません。 したがって、特に癌における病気の進行と治療反応を長期的に監視するには、リアルタイムで直接内部温度を提供できる単純な測定システムが必要です。

患者と医療システムの両方に利益をもたらす遠隔温度モニタリングが提案されています6,7。 これを実現するには、信頼性の高い遠隔測定温度センサーが必要です。 外部トランスポンダーに温度を送信する埋め込み型マイクロチップは、家畜 8、ペット 9、実験用げっ歯類 10 など、さまざまな目的に使用されています。 しかし、これらの小型無線トランスポンダーは腫瘍内で使用するには大きすぎるか、電磁干渉を受けやすい10。

この研究では、信頼性の高い温度を送信するためにバッテリー不要のチップが使用されており、基礎温度と腫瘍温度の両方の動態を捕捉するために小動物の成長腫瘍に埋め込むのに十分な大きさです。 3 つの前臨床モデル: 黒色腫 (B16)、乳がん (4T1)、および結腸がん (MC-38)、およびそれらに対応するがん治療法: 養子 T 細胞移植、AC-T 化学療法、および抗 PD-1 免疫療法が使用されました。 体温および腫瘍の温度反応を毎日複数回記録しました。 さらに、治療群と対照（治療なし）群の体温を比較しました。

この研究は、代謝活動（温度の時空間力学で表される）を腫瘍の進行やがん治療に関連付ける基礎を提供します。 私たちの前臨床研究は、高精度の生体内温度モニタリングが、がん治療、特に免疫療法後の腫瘍および体温の変化を追跡することによって治療反応を検出できることを示唆しています。 我々は、局所的な腫瘍環境の温度変化が、さまざまな形態のがん治療に対する RECIST 反応の早期予測因子である可能性があると仮定しています。

すべての動物の使用および実験手順のプロトコルは、ミネソタ大学の動物管理使用委員会 (IACUC) によって検討され、承認されました。 すべての実験は、関連するガイドラインおよび規制に従って実行されました。 すべての方法は ARRIVE ガイドラインに従って報告されます。

すべてのマウスの右脇腹に 4 ～ 6 mm の皮下腫瘍がありました。 体温の 2 つのセットが収集されました。身体のベースラインを反映する基礎体温と、腫瘍の内部温度を示す腫瘍温度です。 基礎体温は、400 kHz で外部トランスポンダーにデータを送信する温度チップ (直径 2 mm、長さ 12 mm) を使用して、マウスの左脇腹の皮下空間で測定されました。 腫瘍の温度は、134.2 kHz でデータを送信する温度チップ (直径 1 mm、長さ 10 mm) を腫瘍の中心に配置することによって測定されました。 どちらのチップ タイプも、両端に温度検知ユニット (それぞれサーミスターと ASIC で構成される) と RF 送信機/受信機ユニットの 2 つの部品で構築されています。 インプラントの固定を助けるために、温度感知端を覆う薄い（< 0.3 mm）移動防止シースが使用されました。 この研究で使用されたチップは市販されており、その仕様と性能は補足情報 S1 (1、埋め込み型温度トランスポンダー) にまとめられています。 チップ埋め込み後の動物の移動の妨げや不快感の兆候は観察されませんでした。

チップの移植は、ケタミン/キシラジンによる全身麻酔下で実施されました。 滅菌チップをトロカールに装填し、皮膚の表面を 70% エタノールで準備しました。 手順中に、チップが皮膚の下に入るよ​​うに小さな切開（約 2 mm、測定側から 5 ～ 10 mm 離れた位置）が行われました。 次にチップを、温度感知端を正面に向けて、真皮の下（左脇腹）または腫瘍（右脇腹）に直接押し込みました。 次に、チップが体内に完全に留まるように切開部が閉じられました。

温度記録期間中、マウスを個別にケージに入れました。 非接触測定中は、動物への妨害を最小限に抑えるために、ケージには触れずにトランスポンダーをケージの下に置き、動物に到達しました。 日付、時刻、基礎体温、腫瘍温度などの情報が記録されました。 マウスは、ケージ番号と 134.2 kHz GTA チップに関連付けられたチップ ID の両方によって識別されました。

黒色腫細胞株 (B16-F10) は ATCC から入手しました。 細胞は、10% FBS および Pen-Strep を含む DMEM 中で培養されました。 TNBC 細胞株 (4T1) は ATCC から入手しました。 細胞は、10% FBS および Pen-Strep を含む RPMI-1640 中にありました。 結腸腺癌細胞株 (MC-38) は、国立癌研究所の James W. Hodge および Jeffrey Schlom によって提供された Kerafast から入手しました。 細胞を、10% FBS、2 mM グルタミン、0.1 mM 非必須アミノ酸、1 mM ピルビン酸ナトリウム、10 mM HEPES、50 μg mL-1 硫酸ゲンタマイシン、および Pen-Strep を含む DMEM 中で培養しました。

C57BL/6J マウス (メス、生後 8 ～ 10 週) は、Jackson Laboratory (メイン州バーハーバー) から入手しました。 BALB/c マウス (雌、8 ～ 9 週齢) は Envigo から入手しました。 > 85% コンフルエンスに達したら、細胞を 0.05% トリプシン-EDTA で剥がし、リン酸緩衝生理食塩水に 2,000 万細胞 mL-1 で再懸濁しました。 ５０μＬの細胞懸濁液をマウスの後肢に皮下注射することによって腫瘍を接種した。 実験は腫瘍播種後 9 ～ 13 日後に実施され、その時点で腫瘍直径は 4 ～ 6 mm になりました。 動物は無作為に対照群と治療群に分けられました。

黒色腫に対する養子 T 細胞移入は、TRP-2 T 細胞の静脈内 (IV) 移入によって達成されました。TRP-2 T 細胞は、B16 腫瘍細胞からの TRP-2 腫瘍抗原に対する遺伝的にコードされた高親和性受容体を有する CD8 + T 細胞です 11,12。 TRP-2 特異的 T 細胞 (少なくとも 95% CD8 + Thy1.1 +) を、CD8 + T 細胞単離キットを使用して単離しました。 TRP-2 T 細胞は、Tucker et al.13 によって記載されたプロトコールに従って、IL-12 (2.5 ng/ml) および IL-2 (200U/ml) でインビトロでさらに刺激されました。 100万個の活性化TRP-2 T細胞を、イソフルランによる全身麻酔下で眼窩後注射によりレシピエントマウスにIV経由で移入した。

乳がんの治療に臨床的に使用されている AC-T 化学療法 14 は、4T1 腫瘍（TNBC モデル）に対して、塩酸ドキソルビシン（2 mg/kg）、シクロホスファミド（50 mg）からなる化学療法剤（0.1 ml）の腫瘍内注射によって達成されました。 /kg)、およびパクリタキセル (5 mg/kg) の生理食塩水溶液。

MSI-H および dMMR 結腸直腸癌の治療に承認されている抗 PD-1 免疫療法は、MC-3815 を含む前臨床結腸癌モデルでも効果があることが証明されています。 免疫療法は、1、3、および5日目に、MC-38腫瘍を有するマウスに100μgの抗体(InVivoMAb抗マウスPD-1、Bio X CellのクローンRMP1-14)を腹腔内注射することによって送達された。

各癌モデルについて、接種後の腫瘍担持マウスのコホートを、治療グループと対照グループの 2 つのグループに分けました。 図1Aに示すように、がん治療は治療グループのみに行われました。 体温と腫瘍温度を同時に記録するために一対の温度チップを移植された実験マウスの例を図1B、Cに示します。

設計と温度チップの配置を X 線で検証します。 (A) 各癌モデルとそれに対応する治療法について、マウスを治療グループと対照グループに分けました。 両方のグループは同じ記録プロトコルに従いました。 (B) C57BL/6J マウスの B16 腫瘍の死後 X 線画像。 (C) BALB/c マウスの 4T1 腫瘍の死後 X 線画像。 腫瘍を有する両方のマウスに 2 つのチップが移植されたことに注意してください。1 つは腫瘍内の左側腹部に、もう 1 つは右側腹部に移植されます。 拡大 X 線は、Faxitron Specimen Radiography System (Hologic、カリフォルニア州サンタクララ) で取得しました。

マウスは、腫瘍が終点（長さ16 mmまたは2 cm3）に達するか、皮膚潰瘍形成を含む病気や研究関連の合併症の他の兆候を示したときに安楽死させた。 チップが腫瘍から外れたか、皮膚の下に完全に埋め込まれていないことが判明したマウスのデータは、さらなる分析から除外された。 各グループに含まれるマウスの数は少なくとも 6 匹でした。

各癌モデル内で、各マウスについて、時間 t0 で 2 つの温度測定値、Ttumor(t0) と Tbody(t0) が記録されました。腫瘍と体の温度の差は、ΔT(t0) = Ttumor( t0)-Tbody(t0)。 2 つのグループ間の比較では、ΔTA(t) または ΔTB (t) はグループ A またはグループ B 内のΔT の平均を示します。「t」は日数で示され、t = 0 は腫瘍接種日 (開始日) を表します。腫瘍の）。 データは平均±標準偏差で表示されます。

ウェルチの t 検定では、両側分布と不等分散を使用して、同日の 2 つのグループ間を比較します。 P 値を計算して、2 つのグループ間の差異の有意性を評価しました。 P < 0.05 は統計的に有意であると考えられます。

B16 腫瘍担持マウスの体温と腫瘍の温度は安定していました。 温度チップは、B16 腫瘍接種後 14 日目と 17 日目の間に配置されました。 対照群では、体温と腫瘍の温度は両方とも記録期間中比較的安定しており、図に示すように、毎日の体温測定値はそれぞれ 34.4 ± 0.7 ～ 35.4 ± 0.5 °C および 34.9 ± 0.7 ～ 35.8 ± 0.8 °C でした。この期間中、動物を安楽死させなければならないまで腫瘍の増殖は妨げられなかった。

各がんモデルにおける、対応するがん治療に反応する身体および腫瘍の温度。 (A) B16 黒色腫担持マウス (コントロール、n = 10) および TRP-2 T 細胞養子移植に対するその応答 (免疫療法、n = 8)。 (B) 4T1 TNBC 担持マウス (コントロール、n = 10) と AC-T 化学療法に対するその反応 (n = 6)。 (C) MC-38 結腸癌担持マウス (コントロール、n = 11) と抗 PD-1 抗体を受けたときのその反応 (免疫療法、n = 7)。 データは平均 (記号) ± 標準偏差 (エラーバー) で表示されます。 左、体温。 そうです、腫瘍の温度です。 治療を実施した日には▼が付いています。 対照群と治療群の間で統計的に有意な差（P < 0.05）があった日は * で示されます。

図 2A に示すように、養子 T 細胞移入に対する温度応答は顕著で、免疫療法後 19 日目に体温と腫瘍温度の両方が低下しました。 体温は免疫療法の直後から低下し始め、免疫療法の 4 日後 (23 日目) に最低値に達しました。治療前の 35.5 ± 0.8 °C と比較して、31.3 ± 5.1 °C でした。 21 日目と 24 日目の間の 2 つのグループ (コントロール vs 免疫療法) の体温差は統計的に有意でした (p = 0.022、0.004、0.004、および 0.004)。 腫瘍温度も免疫療法後に低下し、治療前 18 日目の 35.8 ± 0.8 °C と比較して、24 日目の最低値は 32.7 ± 4.0 °C でした。 22 日目と 24 日目の間の 2 つのグループ (コントロール vs 免疫療法) の腫瘍温度の差は、統計的に有意でした (p = 0.011、0.002、および 0.009)。 興味深いことに、どちらの測定でも、治療群と対照群の間の差は 25 日目に減少しました。

4T1 TNBC モデルでは、接種後 18 日目にチップを移植しました。 対照群では、体温は 28 日目まで安定しており、35.2 ± 0.8 ～ 35.9 ± 0.6 °C の範囲でしたが、腫瘍量による影響が現れ始めた 31 日目までに 34.2 ± 1.5 まで下がり始めました。図２Ｂに示す。 図 2B に示すように、腫瘍温度の着実な低下が顕著であり、記録の終わりに向けて 35.5 ± 0.6 から 32.1 ± 1.9 °C まで低下しました。

AC-T 化学療法は 23、27、30 日目に行われました。図 2B に示すように、化学療法は、記録中に体温または腫瘍温度のいずれにも統計的な差 (化学療法対対照) を引き起こしませんでした。 対照群と同様に、体温は 29 日から 31 日の間に 33.5 ± 1.6 から 30.6 ± 4.8 ℃に低下しました。 化学療法の 1 回目と 2 回目の投与後、23 日目と 27 日目に平均腫瘍温度が一時的に 0.9 ～ 1.5 ℃上昇したにもかかわらず、化学療法は腫瘍温度低下の下降傾向を逆転させることはできませんでした。 ただし、その差 (化学療法と対照) は統計的に有意ではありませんでした。

MC-38 結腸癌モデルの体温と腫瘍の温度は、腫瘍増殖の過程を通じて比較的変化しませんでした。 チップは 11 日目から 14 日目の間に配置されました。図に示すように、対照グループでは、体温は 35.4 ± 0.7 ～ 35.9 ± 0.7 °C の間に留まりましたが、腫瘍温度は 35.3 ± 0.4 ～ 35.8 ± 0.7 °C の間に下がりました。 2C。

抗 PD-1 免疫療法は体温の大幅な低下を引き起こしましたが、腫瘍の温度には影響を与えていないようです。 最初の抗体投与は 14 日目に行われ、免疫療法は 18 日目まで続きました。図 2C に示すように、体温は治療前の 35.9 ± 0.5 °C から 22 日目には 34.2 ± 1.3 °C まで低下しました。 差（対照対免疫療法）は、18日目（p = 0.026）および21日目と23日目の間（p = 0.006、0.027および0.035）で統計的に有意でした。 図 2C に示すように、腫瘍温度は比較的影響を受けず、35.3 ± 1.0 ～ 36.0 ± 0.9 °C の間に留まり、対照群と統計的に有意な差はありませんでした。

図 3A に示すように、この一対の比較では、B16 腫瘍は一貫して基礎体温よりも高い温度を示しました。 適応的 T 細胞移入に応じて体温と腫瘍の両方の温度が変化するにもかかわらず、2 つの温度の差は腫瘍の発生とがん治療の過程を通じてほとんど変化しませんでした。 対照群では、腫瘍は体より 0.16 ± 0.6 °C ～ 0.65 ± 0.9 °C 暖かかった。 一方、治療グループでは、腫瘍は体より 0.13 ± 0.8 °C ～ 0.52 ± 0.3 °C 高いままでした。 2 つのグループ間の ΔT (腫瘍温度 - 体温) は統計的に有意ではありませんでした。

腫瘍と身体の間の温度差 (ΔT、腫瘍温度から体温を引いたもの)、およびがん治療に対するそれらの反応。 (A) B16 黒色腫適応性 T 細胞導入免疫療法。 (B) 4T1 TNBC AC-T 化学療法。 (C) MC-38 結腸がん抗 PD-1 免疫療法。 データは平均 (記号) ± 標準偏差 (エラーバー) で表示されます。 治療を実施した日には▼が付いています。 対照群と治療群の間で統計的に有意な差（P < 0.05）があった日は * で示されます。

4T1 モデルにおける ΔT の変化を図 3B に示します。 4T1 腫瘍は体よりも温度が低く、記録されたΔT の大部分は陰性でした。 対照群では、ΔT は腫瘍の進行に伴って広がりました。温度モニタリングの過程で、ΔT は - 0.46 ± 0.6 から - 2.15 ± 1.2 °C に減少しました。 AC-T化学療法群では、ΔTの下降傾向は変わらず、これはΔTが−0.56±1.0℃から−1.95±1.4℃に低下したことに相当する。 AC-Tは、1～3日に相当する24～26日目および28～29日目の対照群と比較して化学療法群のΔTが上昇していることからわかるように、ΔTの減少を数日遅らせる傾向があります。 1回目と2回目の化学療法の数日後。 23 日目と 27 日目のΔT の低下は、AC-T 化学療法の IT 投与と一致しました。 化学療法後のΔTの変動にもかかわらず、その差は対照群と比較して統計的に有意ではありませんでした。

抗 PD-1 免疫療法を行った場合と行わない場合の MC-38 モデルにおけるΔT の特徴を図 3C に示します。 MC-38 腫瘍の温度は体温と同じですが、治療を行わない場合は体温よりわずかに低くなります。 ΔT は腫瘍の進行全体を通じてほとんど変化せず、-0.19 ± 0.5 °C ～ 0.02 ± 0.5 °C の間に留まりました。 ただし、ΔT は抗 PD-1 免疫療法後に顕著になります。 このグループでは、ペアの ΔT は - 0.02 ± 0.5 から 1.86 ± 1.3 °C まで徐々に増加しました。 差（対照対免疫療法）は、14日目と23日目の間で統計的に有意でした（p = 0.025、< 0.001、0.009、0.014、0.005、0.004、0.009、0.005、0.016および0.013）。 免疫療法の有無にかかわらず腫瘍の温度が安定していることを考えると、2 つの温度の差は主に、抗 PD-1 免疫療法に反応した体温の低下によるものでした。

この研究の目的は、客観的な反応が得られることが知られている対応するレジメン（免疫療法や化学療法など）を受けているモデル（治療グループ）と比較して、疾患の進行を示した癌モデル（対照グループ）における基礎体温および腫瘍温度の測定値を提供することです。各モデルで。 私たちは、腫瘍床と基礎体温の両方の生体内温度測定を変更することで、がん治療に対する早期反応を特定できる可能性があると仮説を立てています。

この研究では、腫瘍の温度が体温と同じ程度（MC-38 など）、体温より高い（B16 など）、または体温より低い（4T1 など）場合があることがわかりました。 ΔT は、腫瘍の進行中は比較的変化しないこともありますが (B16 や MC-38 など)、動物が腫瘍負荷に打ち勝つ前に幅が広くなる場合もあります (4T1 など、平均 0.56 ～ 1.95 °C)。

統計的には、前臨床モデルでは免疫療法の開始後、早ければ 1 ～ 2 日で体温の差が観察されます。 B16 モデルでは、治療群と対照群間の最も早い有意差は、それぞれ 2 日 (体温) と 3 日 (腫瘍温度) であることが観察されました。 MC-38 モデルでは、抗 PD-1 抗体の初回投与後わずか 1 日でΔT の有意差が観察され、対照群と比較した場合の体温の差は開始後 4 日目に初めて観察されました。抗PD-1免疫療法のこと。 比較のために、同じ治療計画を受けた同じモデルでは、腫瘍増殖の違いが小さすぎて区別できないか、グループ間の違いを示すのに非常に長い時間がかかります。 たとえば、B16 モデルでは、「TRP-2 特異的 T 細胞は腫瘍に浸潤しますが、腫瘍の増殖には影響を与えません」11。 MC-38 モデルでは、腫瘍増殖の違いは 13 日間の抗 PD-1 免疫療法後にのみ観察されます 13。

がんの血管新生と無秩序な細胞エネルギーはがんの特徴です。 「熱プロファイリング」は、従来の画像検査や生検では得られない、さらなる次元のがんの特徴を提供します。 がんの進行と治療反応をモニタリングするための、シンプル、低コスト、非侵襲的な遠隔測定による温度センシングは、がん診断のための既存のツールへの実用的な追加となる可能性があります。 それにもかかわらず、腫瘍の反応は多因子である可能性が高く、反応のレベルは連続的です。 この概念実証研究を考慮すると、治療効果を向上させるツールの武器庫に温度トランスポンダーを加えて、より詳細な研究を行うことが正当化されます。

治療介入に対する腫瘍の反応を早期に検出することは、医師の長年の目標でした。 既存のスクリーニング手順は、法外に資源を大量に消費し高価であるか、正確な分類に関連する生理学的パラメーターの直接定量的推定を提供することができません。 この研究で示され、以前に議論されたように、測定可能な統計的な温度の違いは、がん免疫療法に反応して腫瘍サイズの違いに先行する可能性があり、複雑な画像検査や血液検査を必要とせずに、温度の反応が治療反応の初期の指標になり得ることを示唆しています。 。 特定の腫瘍に対する薬物反応を知ることは、いくつかの要因に関して臨床的に重要です。 たとえば、免疫療法の偽進行は、最終的に縮小する前に大量の腫瘍浸潤細胞が原因で治療後に腫瘍が大きくなる場合によく見られます 17。 実際の病気の進行（免疫療法に反応しない）と偽の進行を区別できることは、腫瘍体積の変化を追跡して何か月も待つ場合と比較して、医師がはるかに短い時間枠でがんの管理について十分な情報に基づいた意思決定を下すのに役立ちます。 さらに、免疫療法 (iRECIST18 に記載) に対する固形腫瘍の反応を判定するには、通常、化学療法、手術、放射線療法などの従来のアプローチよりもはるかに長い時間がかかります。 しかし、私たちの研究によると、温度反応は腫瘍のサイズが変化する数日前に起こる可能性があります。 腫瘍反応を早期に区別できれば、コストと命の両方を節約できます。 私たちが提案する「遠隔熱プロファイリング」戦略は、確立された診療を補う安価なオプションを提供する可能性があり、したがって医師はがん治療においてより迅速かつより多くの情報に基づいた意思決定を行うことができます。

温度チップのユニークな特徴の 1 つは、以前に実証されたように、腫瘍への永久移植が FDA の承認を得られることです 19,20。 この技術により、移植後、いつでも、任意の頻度で腫瘍温度をオンデマンドでモニタリングできるようになります。 この柔軟性は、特許の本拠地など、リソースが限られた環境で役立ちます。 記録された温度は、被験者の動きを妨げることなく外部トランスポンダーにワイヤレスで送信できます。 この遠隔測定による温度感知技術により、クラウドベースの患者監視システムの開発が容易になり、患者が検査や画像検査のために医療施設に直接来院するという面倒な必要性が軽減されます。

身体からの腫瘍の温度の偏差は、腫瘍の生理学的特徴を明らかにします。 腫瘍の温度は体温よりも高くなる可能性があり、これは乳がんスクリーニングの赤外線 (IR) サーモグラフィーの基礎として機能し 21、少数のがんタイプで実証されています 22。 ただし、さまざまな前臨床モデル 23,24 や赤外線サーモグラフィーによる臨床観察 25 では、腫瘍は周囲の組織よりも温度が低い可能性があります。 この研究では、B16 腫瘍で示されているように腫瘍温度が体温よりも高いことも、MC-38 で示されているように体温よりも低いこともあります。 さらに、腫瘍の進行によりエネルギーバランスが変化するため、4T1 腫瘍モデルで示されているように、腫瘍が身体よりも「熱い」状態から「冷たい」状態に変化します。 体積の増加に伴って腫瘍が「冷たく」なる傾向は、いくつかの前臨床モデルでも注目されています 23,24。

体温および組織の温度を非侵襲的にモニタリングすることは、熱医学において特に重要です。 体温または組織の温度を操作する温熱療法は、がんを含む幅広い医療用途に使用されています。 たとえば、温度と曝露時間に応じて、加熱は直接細胞死を引き起こしたり、腫瘍微小環境の血管、代謝、免疫学的パラメーターを活性化する可能性があり、これが放射線化学増感において追加の役割を果たす可能性があります26。 体温測定センサーは、ハイパーサーミア治療の品質を正確に評価し、提供される熱線量を計算するために重要です。 さらに、高度な暖房システムでは、温度フィードバック電力制御を効果的に利用するために広範な温度測定が必要です26。

組織内の局所的な温度分布とエネルギーバランスは、ペンヌの生体熱伝達方程式によって記述されます27。

ここで、T と t は温度と時間です。 ρ、cp、k は生体組織の密度、比熱、熱伝導率です。 ρb、cb、wb、Ta、Qmet はそれぞれ血液密度、比熱、灌流速度、動脈温度、代謝熱発生を表します。

腫瘍と正常組織の間では、代謝熱生成と血液灌流の際立った違いが生体熱伝達に影響を与える主な要因ですが、他の熱特性 (密度、比熱、熱伝導率) は正常組織のそれらと非常に似ています。脂肪を除く10％未満）。 腫瘍の代謝熱生成 (Qmet) は、正常組織の代謝熱生成 (Qmet) の 2.5 × 28 ～ 60 × 29 となることがあります。 血液灌流（wb）は腫瘍の種類や病態によって大きく異なります。 血管新生による血管分布の増加に伴って増加する可能性があり、正常組織の 50 倍にもなります 29。 しかし、壊死性腫瘍は腫瘍の成長が血液供給を上回るため、血液灌流が少なくなる傾向があります 30。

腫瘍の進行や外部介入による腫瘍の病態生理学も、腫瘍の熱特性に影響を与える可能性があります。 例えば、腫瘍の代謝熱産生 (Qmet) は体積倍加時間に反比例することが報告されています 31。 がん治療に反応して、アポトーシス中のミトコンドリアによる発熱は、休止状態と比較してより高く（4 倍）32、33、また酸素飽和度とミトコンドリアの加熱速度の間には正の相関関係があります 34、35。 腫瘍温度の低下は、血管破壊を伴う壊死（したがって代謝の低下）と関連しています 36。 総合すると、腫瘍の温度変化は、空間的および時間的の両方で、腫瘍の生理機能と治療に対する反応を反映するため、重要な診断価値があります。

また、図 2 に示すように、たとえハウジングの温度が一定であっても、腫瘍の進行や免疫療法に応じて体温が変化することにも注目してください。 体温の変化はTaに反映されます。 他の研究では、腫瘍を有するマウスは腫瘍を持たないマウスよりも「寒く感じる」ことがわかっていますが、これについては十分に理解されていません 37。 しかし、腫瘍の増殖に伴う代謝ストレスと体温調節との関係は依然として不明である。 さらに、代謝性寒冷ストレスと抗腫瘍免疫を結び付ける機構的経路はまだ解明されていない。 腫瘍に対する免疫学的防御はエネルギー的にコストがかかるため、熱発生の活性化につながることが示唆されています 38。

この研究では、温度差とその変化に寄与する実際のメカニズムはまだ明らかにされていません。 我々の観察によれば、腫瘍の増殖には、腫瘍の外縁での壊死核の形成と血管新生が伴います。 B16 は 3 つのモデルの中で最も壊死性が高いです。 B16 腫瘍は柔らかくて流動的ですが、4T1 腫瘍はより固体で硬い傾向があります。 4T1 腫瘍は、「ピンク色」の縁に比べて「淡い」内部部分を示しており、腫瘍の中心への血液供給が不足していることを示唆しています。 MC-38 は、B16 のような「コールド」腫瘍とは対照的に、高い腫瘍変異負荷、PD-L1 および IFN-γ シグナル伝達の発現増加、および高い T 細胞浸潤を特徴とする「ホット腫瘍」と考えられています。

この研究では、化学療法治療を受けた TNBC モデルでは、腫瘍と身体の間、または対照群と治療群の間で差異は観察されませんでした。 がん免疫療法は通常、効果を発揮するために腫瘍濾過リンパ球 (TIL) に依存しますが、化学療法薬はがん細胞に直接作用します。 AC-T 化学療法は、全身毒性を増加させることなく局所的な細胞毒性効果を増加させるために腫瘍内 (IV 以外) に投与されました。 AC-Tレジメンでは顕著な反応が見られなかったことについては、今後の調​​査が必要である。

この研究での体温測定値は、動物の活動、概日リズム、個人間のばらつきなどのいくつかの要因により変動する可能性がありました。 測定の不確実性は、腫瘍内の温度の不均一性に加えて、温度チップの精度と再現性によって影響を受けます。 温度測定の変動と不確実性は、補足情報 S1 (2. 生体内温度の変動と 3. 温度測定の不確実性) で定量的に説明されています。 この研究ではグループ間の平均を使用し、偏差を観察しますが、そのような偏差は個々の被験者で減少する可能性があります。

重要な問題は、個人の体温を追跡するだけで、免疫療法に反応する人と反応しない人を区別するのに十分であるかどうかです。 いくつかの側面に対処し、厳密に評価する必要があります。 (1) 応答者と非応答者を区別するための最適な時間枠としきい値はまだ調査されていません。 (2) 腫瘍の進行/反応による温度変化を、同時発生する周期的な概日パターン (変動の最大 1 °C) から区別するための信頼性の高いデータ処理アプローチは、まだ研究の余地があります。 無線テレメトリーで数日間測定された中核体温の時間経過で示されるように、中核体温の昼夜のパターンは一貫している傾向があります。39 (3) 被験者固有のベースライン体温を確立する必要があります。 マウスのコホート間の温度差はかなり大きい (1 ～ 3 °C) にもかかわらず、個体レベル (腫瘍または治療なし) では通常、温度変動ははるかに小さくなります (< 1 °C)。 ただし、これは個人レベルのベースラインであり、さまざまな環境要因 (最大 2 °C) による変動の影響を受けます。 (4) パフォーマンスを保証するには、不当なノイズから正確に定量的に推定するためのアルゴリズムまたは機械学習 (ML) ベースの分類が必要です。 (5) 人工知能 (AI) を活用した自動化により、さまざまながんの段階で非応答が疑われる患者を区別する方法の有効性を向上させることができます。 (6) さまざまな分類戦略の感度と特異度を調査し、定量化する必要があります。

この研究では、温度とがんの病態との関係は調査されていません。 たとえば、4T1 腫瘍は、臨床的乳がんと同様に、原発腫瘍から複数の離れた部位に自然に転移する可能性があることが知られています 40。 ただし、転移の重症度と温度反応の間の相関関係はこの研究では調査されませんでした。 詳細な分析には、腫瘍微小環境の慎重な病理学的検査が必要です。 たとえば、リンパ球浸潤の集団と組成、細胞死（壊死とアポトーシスの両方）の程度、がん治療後のさまざまな時点での腫瘍血管新生の変化などです。

この研究は概念実証ですが、補足情報 S1 (4. ハードウェアの改善の可能性) で説明されているように、精度、サイズ、多重化機能、自動化など、この遠隔測定システムで実現できるハードウェアの改善は数多くあります。

この研究は移植可能な同系腫瘍モデル、特に対応する免疫療法に反応することが知られているB16およびMC-38に依存しているが、より多くの癌モデル（トランスジェニック癌傾向マウス、転移および発癌物質誘発性腫瘍など）および様々な形態にも依存している。体温反応の根底にあるメカニズムを十分に理解するには、免疫療法（反応しないものも含む）の評価を行う必要があります。

さらに、GTA 134.2 kHz は、他のセンサー タイプ (pH、pO2、およびグルコース) と統合できるプラットフォーム ASIC です。 腫瘍微小環境は、正常組織と比較して、酸性 pH、酸素欠乏、またはグルコース欠乏によって特徴付けられることはよく知られています 41。しかし、これらの分析物が腫瘍の増殖および/または癌治療への反応に伴ってどのように変化するかはまだ解明されていません。 ここで紹介した永久的に埋め込むことができるチップと遠隔測定センシング技術は、将来の発見を開く可能性があります。

要約すると、この研究は、腫瘍進行中の温度と化学療法および免疫療法に対する治療反応をモニタリングするための基礎を提供します。 私たちの前臨床研究は、高精度の in vivo 温度モニタリングが、治療の治療期間中の腫瘍温度の変化を追跡することによって、治療に対する治療反応を検出できることを示唆しています。 生体内熱活動の追跡は、埋め込み型デバイスの精度と精度によって実現され、複雑な画像処理や臨床検査を必要とせずに、患者に早期の治療評価を提供できるようになりました。

腫瘍温度のオンデマンドモニタリングは、治療効果の確認やレジメンコースの調整に使用できます。 したがって、腫瘍の遠隔測定温度センシングは、より効率的な管理計画を促進し、特許負担を軽減する可能性があります。 私たちは、安価で正確な遠隔測定による温度センシングは、がん管理のための正確な現場でのスクリーニングおよび診断アプローチの可能性を秘めていると考えています。 さらに、本技術の基本的な科学的前提は、腫瘍反応の早期検出のための迅速かつ手頃な価格のデジタルヘルスケアに新たな展望を開く可能性を秘めています。

現在の研究中に生成されたデータセット、および/または現在の研究中に分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

塩酸ドキソルビシン (アドリアマイシン) とシクロホスファミド、その後にパクリタキセル (タキソール)

動物研究: in vivo 実験の報告

特定用途向け集積回路

アメリカンタイプカルチャーコレクション

プログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) 阻害剤

ダルベッコ改良イーグルミディアム

ミスマッチ修復不良

エチレンジアミン四酢酸

ウシ胎児血清

ガイスラー温度 ASIC™

4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸

磁気共鳴

超小型衛星の不安定性が高い

施設内動物管理使用委員会

がん免疫療法試験における固形がんにおける奏効評価基準の変更

静脈内

ペニシリンGとストレプトマイシン

固形がんにおける奏効評価基準

T細胞受容体

トリプルネガティブ乳がん

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このプロジェクトは、Breast-Med, Inc. の支援を受けています。著者らは、TRP-2 細胞の調製と眼窩後注入を支援してくれた Brandon Burbach (ミネソタ大学清水洋司研究室) に感謝します。 著者らは、Geissler Corporation (ミネソタ州プリマス) および Can Özütemiz (ミネソタ大学放射線学部) からの技術サポートに深く感謝しています。

ミネソタ大学機械工学科（米国ミネアポリス）

チー・シャオ & ジョン・ビショフ

ミネソタ大学放射線学部、ミネアポリス、米国

ミア・ラングレン & マイケル・ネルソン

ミネソタ大学医学部、ミネアポリス、米国

ジャスティン・リンチ & ミカエル・ミア

ミネソタ大学、ミネアポリス、米国生体医工学部

ミンハン・ジャン & ジョン・ビショフ

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QS、JB、MN が構想に貢献。 QSとMNによる作品デザイン。 QS、ML、JL、および MJ はデータの取得、分析、または解釈に関与しました。 QS、MM、MN は作業の草稿を作成するか、実質的に改訂しました。

チー・シャオへの対応。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Shao, Q.、Lundgren, M.、Lynch, J. 他免疫療法と化学療法の前臨床研究である遠隔温度センシングによってモニターされる腫瘍の治療反応。 Sci Rep 13、7727 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-34919-w

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受信日: 2022 年 12 月 26 日

受理日: 2023 年 5 月 10 日

公開日: 2023 年 5 月 12 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34919-w

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